張弩教授團隊在國際知名期刊Nature Cell Biology發(fā)表研究成果

2021-03-05
??? 3月4日,，中山一院神經(jīng)外科張弩教授團隊在國際知名學術期刊Nature Cell Biology發(fā)表題為“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”的論文,，揭示C-E-Cad是膠質(zhì)瘤干細胞TKI原發(fā)抵抗的原因之一，抗C-E-Cad治療有望成為膠質(zhì)母細胞瘤靶向精準治療的全新方案,。
??? 該研究與美國西北大學Feinberg醫(yī)學院Shi-Yuan Cheng教授共同合作完成,，博士后高辛亞、李凡瀅,、博士夏昕,、科研助理張茂雷為共同第一作者，中山一院為第一作者和最后通訊作者單位,，文章依托于精準醫(yī)學研究院實驗平臺完成,。
??? 膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。EGFR作為重要的驅(qū)動基因在約近半數(shù)的GBM中存在著不同程度的擴增和突變,。GBM中的膠質(zhì)瘤干細胞被認為是腫瘤發(fā)生,、耐藥和復發(fā)的主要原因。靶向EGFR以及膠質(zhì)瘤干細胞一直是膠質(zhì)瘤精準治療中的重要組成部分,。
??? 雖然人們據(jù)此開發(fā)出了大量的分子抑制劑如絡氨酸激酶抑制劑（TKI）等,，但其臨床實驗結果令人失望,。尚無有效藥物得以應用于臨床。闡釋EGFR的激活機制是GBM精準治療亟待解決的問題之一,。
??? 近日,，神經(jīng)外科張弩教授團隊通過分析膠質(zhì)母細胞瘤樣本和配對正常組織樣本的環(huán)狀RNA測序（Circ-RNA Seq）以及核糖體印記測序（ribosome profiling），結果發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)意義上的抑癌基因E-cadherin可以形成一個環(huán)狀RNA Circ-E-Cad并翻譯小蛋白C-E-Cad,。C-E-Cad可以通過自分泌以及旁分泌的方式激活EGFR/EGFRviii并促進膠質(zhì)瘤干細胞的自我更新,。C-E-Cad結合于EGFR/EGFRviii的CR2結構域，引起二者的持續(xù)低流量激活（圖1）,。


圖1.C-E-Cad促進間質(zhì)瘤干細胞自我更新模式圖

??? 在裸鼠原位成瘤模型中,，張弩教授團隊發(fā)現(xiàn)抗C-E-Cad治療可以顯著抑制GBM進程，延長裸鼠生存期,，其治療效果優(yōu)于抗EGFR治療且二者聯(lián)用具有較好的協(xié)同治療效果,。
??? 該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃青年科學家項目“環(huán)狀RNA翻譯蛋白質(zhì)的調(diào)控過程與生物學功能”、國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金以及面上項目等項目的資助,。通訊作者張弩教授長期致力于研究由傳統(tǒng)“非編碼RNA”翻譯全新多肽或蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的致病機理中的功能,，在該領域發(fā)表多篇高水平文章，也曾獲得多項科研基金和榮譽稱號,，包括：國家重點研發(fā)計劃青年科學家項目,、國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金、中山大學附屬第一醫(yī)院“三個三”工程資助,，以及廣東省特支計劃領軍人才,、廣東省高等學校優(yōu)秀青年教師等榮譽稱號。（神經(jīng)外科）